Xalacom
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. Název přípravku
XALACOM
Oční kapky/roztok
2. Kvalitativní a kvantitativní složení
Latanoprostum 50 μg, Timololi maleas 6,83 mg (což odpovídá timololum 5,0 mg) v 1 ml očních kapek.
Pomocné látky: benzalkonium-chlorid
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. Léková forma
Oční kapky, roztok.
Roztok je čirá bezbarvá tekutina.
4. Klinické údaje
4.1 Terapeutické indikace
Snížení nitroočního tlaku (IOP) u pacientů, kteří trpí glaukomem s otevřeným úhlem a okulární hypertenzí s nedostatečnou odpovědí na léčbu lokálními beta-blokátory nebo analogy prostaglandinů..
4.2 Dávkování a způsob podání
Doporučená dávka pro dospělé (včetně starších pacientů):
Doporučuje se vkapávat jednu kapku do postiženého oka (očí) jedenkrát denně. V případě, že se opomene dávka podat, je třeba pokračovat další plánovanou dávkou. Podaná dávka by neměla překročit 1 kapku do postiženého oka (očí) denně.
Způsob podání
Kontaktní čočky je třeba před podáním očních kapek vyjmout, po 15 minutách je možné čočky opět vrátit do oka.
V případě, že se podává více lokálních očních léků, je nutné dodržet alespoň pětiminutový interval.
Děti a mladiství
Bezpečnost a účinnost přípravku u dětí a mladistvých nebyla stanovena.
4.3 Kontraindikace
Reaktivní onemocnění dýchacích cest, včetně astma bronchiale, nebo prodělané v anamnéze, závažná chronická obstrukční plicní nemoc.
Sinusová bradykardie, AV blok II. a III. stupně, zjevné kardiální selhání, kardiogenní šok.
Přecitlivělost na léčivé nebo pomocné látky obsažené v přípravku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Systémové účinky
Kardiovaskulární/respirační reakce:
Xalacom se jako jiné lokálně podávané oční přípravky může vstřebávat systémově. Vzhledem k obsahu beta-adrenergní složky timolol se může objevit stejný typ kardiovaskulárních a plicních nežádoucích účinků, jaký se projevuje při systémově podaných beta-blokátorech. Úprava kardiálního selhávání se provede ještě před zahájením léčby. Pacienti se závažnou srdeční chorobou v anamnéze mohou vykazovat příznaky srdečního selhání, měli by být proto sledováni a měl by jim být měřen puls. Po podání timolol maleátu byly pozorovány respirační a kardiální reakce včetně úmrtí, způsobených bronchospasmem u pacientů s astmatem, zřídka úmrtí v souvislosti se srdečním selháním.
Beta-blokátory by měly být podávány s obezřetností pacientům se sklonem ke spontánní hypoglykemii nebo diabetickým pacientům (zvláště u dekompenzovaného diabetu), protože beta-blokátory mohou maskovat příznaky hypoglykemie. Beta-blokátory též mohou maskovat příznaky hypertyreoidizmu a působit zhoršení Prinzmetalové anginy, prohloubení závažného periferního a centrálního oběhového onemocnění a hypotenze.
Anafylaktické reakce:
V průběhu užívání beta-blokátorů pacienti s anamnézou atopie nebo závažných anafylaktických reakcí na různé alergeny nemusí reagovat na běžné dávky adrenalinu používané v léčbě anafylaktických reakcí.
Souběžná léčba:
Timolol se může navzájem ovlivňovat s jinými přípravky (viz též 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce).
Účinek na nitrooční tlak nebo jeho známý systémový beta-blokátorový účinek se může potencovat, jestliže se Xalacom podává pacientům, kteří jsou již léčeni perorálně podávanými beta-blokátory. Nedoporučuje se používání dvou lokálně působících beta-blokátorů nebo dvou lokálních prostaglandinů.
Oční účinky
Latanoprost může postupně měnit barvu léčeného oka zvýšením množství hnědého pigmentu v duhovce. Obdobně jako u očních kapek s latanoprostem byla zvýšená pigmentace duhovky pozorována u 16 – 20% všech pacientů léčených přípravkem Xalacom po dobu do jednoho roku (vyhodnoceno z fotografií). Tento efekt byl pozorován především u pacientů se smíšenou barvou duhovky, tj. zelenohnědou, žlutohnědou, modrohnědou, šedohnědou, a je způsoben zvýšením obsahu melaninu v melanocytech stromatu duhovky. V typických případech se hnědá pigmentace duhovky při okraji zornice koncentricky šíří do periferie postiženého oka a celá duhovka nebo některé její partie mohou zhnědnout. U pacientů, u kterých byla duhovka homogenně modrá, šedá, zelená nebo hnědá, byla během dvouletého podávání přípravku v klinických studiích s latanoprostem změna její pigmentace pozorována pouze zřídka.
Změna barvy duhovky nastává postupně a nemusí být zřetelná po dobu několika měsíců až let a nemusí být doprovázena žádnými symptomy nebo patologickými projevy.
Po ukončení léčby nebylo pozorováno další přibývání hnědého pigmentu v duhovce, výsledná změna barvy duhovky však může být trvalá.
Léčba neovlivnila pigmentové névy ani pigmentové shluky na duhovce.
Nebyla pozorována akumulace pigmentu v oblasti trabekulární trámčiny ani jinde v přední oční komoře, ale pacienti by měli být pravidelně sledováni a léčbu je možné podle klinické situace ukončit, jestliže se zjistí zvýšená pigmentace duhovky.
Před začátkem terapie by měli být pacienti informováni o možnosti změny barvy očí. Pokud se přípravek podává jen do jednoho oka, může vzniknout trvalá heterochromie.
S aplikací latanoprostu u zánětlivého, neovaskulárního, angulárního nebo kongenitálního glaukomu, glaukomu s otevřeným úhlem u pseudofakických pacientů a u pigmentového glaukomu nejsou zkušenosti.
Latanoprost neovlivňuje zornici, nebo jen nepatrně. S jeho podáváním u akutního záchvatu angulárního glaukomu však nejsou zatím žádné zkušenosti. U těchto stavů se proto doporučuje používat Xalacom s opatrností do té doby, než bude k dispozici více údajů.
V průběhu léčby latanoprostem byl popsán makulární edém, včetně cystoidního makulárního edému. Tyto údaje se většinou objevily u afakických pacientů, pseudofakických pacientů s roztržením zadního pouzdra oční čočky nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro vznik makulárního edému. U těchto pacientů by se měl Xalacom užívat s opatrností.
V souvislosti s podáváním vodných roztoků léků snižujících oční tlak (např. timolol, acetazolamid) bylo popsáno odloučení chorioidey po filtrujících operacích.
Použití kontaktních čoček.
Přípravek Xalacom obsahuje jako pomocnou látku benzalkonium-chlorid, jenž je běžně používaným konzervačním přípravkem oftalmologických přípravků. V souvislosti s benzalkonium-chloridem byl hlášen výskyt tečkovité keratopatie a/nebo toxické ulcerativní keratopatie, může též dojít k podráždění oka nebo změně barvy měkkých kontaktních čoček. U pacientů se syndromem suchého oka nebo u stavů ohrožujících rohovku, kdy je přípravek Xalacom aplikován často nebo dlouho, je nutné pečlivé monitorování. Měkké kontaktní čočky mohou benzalkonium-chlorid vstřebávat a proto je nutné čočky před použitím přípravku Xalacom vyjmout; po 15 minutách je možné je opět vrátit do oka (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Speciální studie na interakce přípravku Xalacom nebyly provedeny.
Po souběžném očním podání 2 analogů prostaglandinu bylo hlášeno paradoxní zvýšení nitroočního tlaku. Proto se podání 2 a více prostaglandinů, analogů prostaglandinu nebo derivátů prostaglandinu nedoporučuje.
Účinek na nitrooční tlak nebo na známé účinky systémových beta-blokátorů mohou být zesíleny při podání přípravku Xalacom pacientům, kteří současně užívají perorální beta-adrenergní blokátory; užití 2 nebo více topických beta-adrenergních blokátorů se nedoporučuje.
Při podání timololu s epinefrinem (adrenalinem) byla zřídka hlášena mydriáza.
Pokud se timolol podává společně s perorálními blokátory kalciového kanálu, guanetidinem nebo beta-blokátory, antiarytmiky, digitalisovými glykosidy nebo parasympatomimetiky, existuje potenciální riziko aditivního účinku, které vede k hypotenzi, a/nebo zjevné bradykardii.
Hypertenzní reakce na náhlé vysazení klonidinu může být zesílena současným podáváním beta-blokátorů.
Beta-blokátory mohou zvýšit hypoglykemizující účinek antidiabetik. Beta-blokátory mohou maskovat příznaky hypoglykemie (viz též 4.4).
4.6 Těhotenství a kojení
Těhotenství
Latanoprost: Vhodné a dobře kontrolované studie u těhotných žen nebyly prováděny. Pokusy na zvířeti prokázaly reprodukční toxicitu (viz též 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
Timolol: Dobře kontrolované epidemiologické studie se systémovým použitím betablokátorů nenaznačují malformační účinek, u plodů a novorozenců však byly pozorovány některé farmakologické účinky jako např. bradykardie.
Xalacom by proto neměl být používán během těhotenství (viz též 5.3).
Kojení
Timolol se vylučuje do mateřského mléka. Latanoprost a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského mléka. Kojící ženy by proto neměly Xalacom používat.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Podávání očních kapek může přechodně vyvolat rozmazané vidění. Dokud tyto účinky neodezní, pacient by neměl řídit ani obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Většina nežádoucích účinků se u latanoprostu vztahuje k oku. Na základě údajů z prodloužených fází pivotních klinických studií s přípravkem Xalacom, se u 16-20% ze všech pacientů objevuje zvýšená pigmentace duhovky, která může být trvalá. V otevřené pětileté studii bezpečnosti latanoprostu se projevila u 33% pacientů pigmentace duhovky (viz bod 4.4). Jiné oční nežádoucí účinky jsou obvykle přechodné a objevují se po aplikaci dávky. U timololu je nejvíce nežádoucích účinků systémových, včetně brydykardie, arytmie, městnavého srdečního selhání, bronchospasmu a alergických reakcí.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1>
Poruchy nervového systému
Méně časté: Bolest hlavy
Poruchy oka
Velmi časté: Zvýšená pigmentace duhovky
Časté: Podráždění oka (včetně bodání, pálení, svědění), bolest oka
Méně časté: Hyperemie oka, konjunktivitida, zastřené vidění, zvýšené slzení, blefaritida, poruchy rohovky
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Kožní vyrážka, pruritus
Další nežádoucí účinky, které byly hlášené pro jednotlivé složky přípravku Xalacom buď v klinických studiích, spontánních hlášení nebo dostupné z literatury.
Latanoprost
Poruchy nervového systému
Závrať
Poruchy oka
Změny řas a chloupků (prodloužení, zesílení, pigmentace, nárůst jejich počtu), tečkovité eroze rohovky, periorbitální edém, iritida/uveitida, makulární edém (u pacientů s afakií, s pseudofakií s natrženým zadním pouzdrem čočky, nebo u pacientů se známými rizikovými faktory pro makulární edém), suché oko, keratitida, korneální edém a eroze, špatný směr růstu očních řas, které mohou někdy dráždit oko.
Srdeční poruchy
Zhoršení anginy pectoris u pacientů s předchozím onemocněním, palpitace.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Astma, exacerbace astmatu a dušnost.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Ztmavnutí kůže víček.
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest kloubů a svalů.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Bolest na hrudi
Timolol
Poruchy imunitního systému
Příznaky a projevy systémových alergických reakcí včetně angioedému, kopřivky a lokalizované i generalizované vyrážky.
Psychiatrické poruchy
Deprese, ztráta paměti, snížení libida, nespavost, noční můry.
Poruchy nervového systému
Závrať, parestézie, mozková ischemie, cévní mozková příhoda, nárůst příznaků a projevů myastenia gravis, synkopa.
Poruchy oka
Příznaky a projevy podráždění oka včetně keratitidy, snížení citlivosti rohovky a suché oči, poruchy zraku včetně refrakčních změn (v některých případech z důvodu ukončení miotické léčby), diplopie, ptóza, odloučení choroidey (po filtrující operaci).
Poruchy ucha a labyrintu
Tinnitus.
Srdeční poruchy
Palpitace, arytmie, bradykardie, srdeční zástava, srdeční blok, městnavé srdeční selhání.
Cévní poruchy
Hypotenze, Raynaudův fenomén, chladné ruce a nohy.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Bronchospasmus (převážně u pacientů s předchozím bronchospastickým onemocněním), dušnost, kašel.
Gastrointestinální poruchy
Nauzea, průjem, dyspepsie, sucho v ústech.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Alopecie, psoriaziformní vyrážka nebo exacerbace psoriázy.
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Asténie/slabost, bolest na hrudi, otoky.
4.9 Předávkování
Nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Xalacom u lidí.
Projevy systémového předávkování timololem jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a srdeční zástava. V případě, že se tyto příznaky projeví, musí být léčba symptomatická a podpůrná. Studie ukázaly, že timolol není odstranitelný dialýzou.
V případě předávkování latanoprostem se kromě iritace oka a konjunktivální hyperemie neobjevily žádné další oční nebo systémové nežádoucí projevy.
Pro případ náhodného požití latanoprostu mohou být užitečné tyto údaje:
Léčba: Je nutný výplach žaludku.
Symptomatická léčba: Latanoprost se významně metabolizuje během prvního průchodu játry. Intravenózní podání zdravým dobrovolníkům v dávce 3 μg/kg nevyvolalo žádné projevy, ale dávka 5,5-10 μg /kg způsobila nauzeu, bolesti břicha, závratě, únavnost, návaly a pocení. Tyto příznaky co do závažnosti byly mírné až středně závažné a ustoupily bez léčby do 4 hodin po ukončení infuze.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologikum, beta-blokátor - timolol, kombinace
ATC kód: S01ED51
Mechanizmus účinku:
Xalacom obsahuje dvě složky: latanoprost a timolol.
Tyto dvě složky snižují nitrooční tlak (IOP) různými mechanizmy účinku a kombinovaný účinek způsobí aditivní redukci IOP ve srovnání s podáním každé látky odděleně.
Latanoprost, analog prostaglandinu F2α, je selektivní agonista FP receptorů pro prostanoidy. Latanoprost snižuje nitrooční tlak mechanismem zvýšení odtoku nitrooční tekutiny z oka. Hlavní mechanismus účinku látky je založen na zvýšení odtoku nitrooční tekutiny uveosklerální cestou. U člověka bylo zjištěno i určité zvýšení snadnosti odtoku (snížení odtokové rezistence).
Latanoprost nemá významnější vliv na produkci nitrooční tekutiny, hematookulární bariéru nebo nitrooční krevní oběh.
Chronické podávání latanoprostu opicím po extrakapsulární extrakci čočky nemělo žádný vliv na retinální cévy, jak bylo patrné z vyšetření fluorescenční angiografií.
Latanoprost nevyvolává únik fluoresceinu do zadního segmentu pseudofakických očí u lidí v průběhu krátkodobé léčby.
Timolol je beta-1 a beta-2 (neselektivní) blokátor adrenergních receptorů, který nemá významnější vnitřní sympatomimetickou aktivitu, přímý myokardiálně depresivní nebo membrány stabilizujíci účinek. Timolol snižuje nitrooční tlak snížením tvorby tekutiny v ciliárním epitelu. Přesný mechanizmus účinku není úplně stanoven, ale pravděpodobně se jedná o inhibici zvýšené syntézy cyklického AMP, způsobenou endogenní beta-adrenergní stimulací. Timolol výrazněji neovlivňuje propustnost hematookulární bariéry pro plazmatické proteiny. U králíků neměl timolol po dlouhodobé léčbě účinek na regionální krevní průtok okem.
Farmakodynamické účinky
Klinický účinek
Ve studiích ke stanovení dávky působil Xalacom signifikantně vyšší pokles průměrného diurnálního IOP v porovnání s latanoprostem a timololem podanými v monoterapii jedenkrát denně. Ve dvou dobře kontrolovaných, dvojitě zaslepených, šestiměsíčních klinických studiích byl účinek přípravku Xalacom na snižování IOP porovnáván s účinkem latanoprostu a timololu v monoterapii u pacientů s IOP nejméně 25 mm Hg nebo vyšším.
Po 2-4 týdnech na timololu (průměrný pokles IOP od náboru 5 mm Hg), byl po 6 měsících léčby přípravkem Xalacom, latanoprostem a timololem (dvakrát denně) pozorován další pokles průměrného IOP o 3,1 mm, 2,0 mm a 0.6 mm Hg. Účinek přípravku Xalacom na snížení IOP přetrvával během šestiměsíční navazující otevřené studie.
Účinek přípravku Xalacom nastupuje do 1 hodiny a maximální účinek se projeví během 6-8 hodin. Po opakovaném podání se ukázalo, že přiměřená redukce IOP přetrvávala až 24 hodin od podání.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Latanoprost je isopropyl ester, který je předstupněm léčivé látky a sám o sobě není účinný. Biologickou účinnost získává hydrolýzou esterázami v rohovce na kyselinu latanoprostovou.
Tento předstupeň účinného léku je dobře resorbován rohovkou a veškerá látka, jež se dostává do nitrooční tekutiny, se hydrolyzuje během svého průchodu rohovkou.
Studie u člověka svědčí pro to, že maximálních koncentrací v nitrooční tekutině, přibližně 15-30 ng/ml, je dosaženo za přibližně dvě hodiny po lokální aplikaci samotného latanoprostu.
Po lokálním podání opicím se latanoprost distribuuje převážně v oblasti předního segmentu oka, ve spojivkách a očních víčkách.
Kyselina latanoprostová má plazmatickou clearance 0,40 l/h/kg a malý distribuční objem 0,16 l/kg, z čehož vyplývá krátký biologický poločas v plazmě 17 minut. Po místním podání okem je systémová biologická dostupnost kyseliny latanoprostové 45%. Kyselina latanoprostová se váže na bílkoviny v 87%.
V oku nedochází prakticky k žádnému metabolismu kyseliny latanoprostové. Látka se metabolizuje především v játrech. Poločas léku v plazmě u člověka je 17 minut. U hlavních metabolitů, kterými jsou 1,2-dinor a 1,2,3,4-tetranor-metabolity, nebyla ve studiích na zvířatech zjištěna žádná nebo jen velmi malá biologická aktivita. Tyto metabolity se vylučují převážně močí.
Timolol
Maximální koncentrace timololu v nitrooční tekutině se dosáhne přibližně 1 hodinu po lokálním podání. Část dávky se absorbuje systémově a maximální plazmatické koncentrace 1 ng/ml se dosahuje 10-20 minut po místním podání jedné kapky do každého oka jedenou denně (300 mikrogramů/den). Biologický poločas timololu v plazmě je přibližně 6 hodin. Timolol se rozsáhle metabolizuje v játrech. Metabolity se vylučují do moče spolu s nezměněným timololem.
Xalacom
Nebyly zjištěny farmakokinetické interakce mezi latanoprostem a timololem, i když byl pozorován přibližně dvojnásobný nárůst koncentrace kyseliny latanoprostu v nitrooční tekutině 1-4 hodiny po podání přípravku Xalacom v porovnání s monoterapií.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Bezpečnostní profil jednotlivých komponent, oční i systémový, je dobře prokázán. Nezjistily se nežádoucí oční a systémové účinky u králíků, léčených lokálně fixní kombinací nebo současně podávaným latanoprostem a timololem v očním roztoku. Farmakologické studie, studie genotoxicity a karcinogenity zaměřené na bezpečnost prováděné s každou ze složek neprokázaly zvláštní riziko pro člověka. Latanoprost neovlivňoval hojení ran na rohovce oka králíků, zatímco timolol inhiboval tento proces u oka králíků a opic, pokud byl podán častěji než jednou denně.
U latanoprostu nebyl zjištěn účinek na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u potkanů a králíků. Po intravenózních dávkách až do výše 250 μg/kg/den nebyla u potkanů pozorována embryotoxicita. Nicméně latanoprost vykazoval embryofetální toxicitu u králíků po intravenózní dávce 5 μg/kg/den (přibližně 100-násobek klinické dávky) a vyšší, která byla charakterizována zvýšeným výskytem pozdní resorpce a potratů a sníženou hmotností plodu.
Timolol nevykazoval účinky na samčí a samičí fertilitu u potkanů ani teratogenní potenciál u myší, potkanů a králíků.
6. Farmaceutické údaje
6.1 Seznam pomocných látek
Chlorid sodný, benzalkonium-chlorid, monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného, hydrogenfosforečnan sodný, kyselina chlorovodíková 10%, roztok hydroxidu sodného 100 g/l k nastavení pH 6,0, voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Během studií in vitro bylo zjištěno, že jestliže jsou s přípravkem Xalacom smíseny oční kapky obsahující thiomersal, dochází k precipitaci. Při současném podávání takových léků s přípravkem Xalacom by jednotlivé oční kapky měly být aplikovány v odstupu nejméně pěti minut.
6.3 Doba použitelnosti
Doba použitelnosti: 2 roky
Doba použitelnosti po prvním otevření: 28 dnů při teplotě do 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě 2 - 8 C. Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po otevření před použitím na dobu 28 dní při uchovávání do 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Polyethylenová lahvička o objemu 5 ml, kapací aplikátor, strukturovaná zátka, vrchní ochranný polyethylenový kryt, krabička
Velikost balení: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7.Držitel rozhodnutí o registraci
PFIZER spol.s r.o., Praha, Česká republika
8. Registrační číslo
64/403/01-C
9. Datum První registrace / prodloužení registrace
19.12.2001 / 26.8.2009
10. Datum revize textu
26.8.2009